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Oct 15, 2023

タンパク質のフォールディングを破壊してがんに対抗する

Ellie Dolgin è una giornalista scientifica che vive a Somerville, Massachusetts.Puoi anche

エリー・ドルギンは、マサチューセッツ州サマービル在住の科学ジャーナリストです。

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Sibylla での研究は、タンパク質の折り畳みの中間体に焦点を当てています。クレジット: Marco Bravi Verona/Sibylla Biotech

イタリアのトレントにある Sibylla Biotech は、2017 年にトレント大学、ローマの国立核物理研究所、イタリアのペルージャ大学から独立しました。

フォールディングプロセスを破壊することで病気に関連するタンパク質を標的とする計画は、2022年にイタリアのトレントにあるシビラ・バイオテック社が2,300万ユーロ（2,500万米ドル）の資金を確保したことで大きく前進した。

イタリアの複数の大学からスピンオフし、2023 年のスピンオフ賞の候補に挙がっている Sibylla は、創薬に対する独自の計算アプローチを追求しています。 フォールディング中間ターゲティングによる薬理学的タンパク質不活化 (PPI-FIT) として知られるこのプラットフォームは、タンパク質がどのように 3D 形態を採用するかを決定するためにインシリコ モデリングに依存しています1。

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同社の科学者は、その折り畳み軌跡に関する知識を武器に、たとえ完全に折り畳まれた構造の同じタンパク質がそうでない場合でも、薬物結合に適した遷移状態を探している。

「このコンセプトは非常にエキサイティングだ」と、同社には関与していないロンドンのフランシス・クリック研究所のタンパク質フォールディング研究者デビッド・バルチン氏は言う。 シビラのモデルと実験室実験によって予測された折り畳みの軌跡は、細胞内のタンパク質の折り畳みの複雑さを完全には反映していない可能性があるとバルチン氏は警告する。 「しかし、このように麻薬の手がかりを見つけることができれば、それは素晴らしいことでしょう」と彼は言う。

Sibylla の最初の薬剤候補は、KRAS とサイクリン D1 という 2 つのタンパク質を中心にしています。 どちらも腫瘍内で頻繁に突然変異または過剰発現します。 そして、一部の稀な変異型を除いて、完全に折りたたまれた構造には薬理物質が入り込める明確なポケットがないため、どちらも長い間「創薬不可能な」標的と考えられてきた。

Sibylla の独自の手法を活用して、最高技術責任者 Giovanni Spagnolli 率いる科学者たちは、各不正タンパク質のフォールディング中間体に対抗できる化合物を選び出しました。

Spagnolli は、トレント大学の大学院生として PPI-FIT の開発に貢献しました。 彼と彼の博士課程顧問である生化学者のエミリアーノ・ビアシーニと現在イタリアのミラノ・ビコッカ大学に在籍する理論物理学者ピエトロ・ファッチョーリは、他のイタリア人学者2名および最高経営責任者のリディア・ピエリとともにシビラを共同設立した。

2021年スピンオフ賞の最終候補に選ばれて以来、シビラは、化合物がフォールディング中に標的タンパク質に関与することを示す、未発表のデータを作成した。

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「それがフォールディング経路を台無しにする」とスパニョーリ教授は説明し、細胞の廃棄システムを通じて標的タンパク質の分解を促し、不適切にフォールディングされた構造を異常なものとして認識し、分解するために送り出す。 最終的には、問題のあるタンパク質がガンを引き起こす形態に組み立てられることはありません。

「初めて聞くと魔法のように聞こえます」と、シビラの2022年の資金調達ラウンドを主導したベルギー・ゲントのライフサイエンス投資会社V-Bio Venturesのパートナー、ウォード・カポエン氏は言う。

しかし、Sibylla の学術創設者らによる概念実証の例 1、2 (および 3 月にロンドンで開催された会議で発表された企業科学者による検証作業) が示すように、このアプローチはうまく機能しているようです。 「すべてが正しい方向を向き続けました」と同社取締役会の一員であるカポエン氏は言う。

そして、がんは単なる出発点にすぎません。 「このプラットフォームはあらゆる治療領域に適用できます」とピエリ氏は言います。 これには、日本の製薬会社武田薬品との創薬協力で重点を置いている神経科学も含まれる。

他のバイオテクノロジー企業も、同じ疾患の一部を対象としたタンパク質分解薬を開発しています。 しかし、Sibylla は、折り畳み中間製品の追求という点で際立っています。

中間体の一時的な性質により、中間体に結合する薬剤化合物を見つけることが困難になる場合があります。 しかし、ピエリ氏によれば、これらの化合物（シビラ氏はフォールディング妨害分解物質と呼んでいる）は、一度特定されると、多くの場合、他のタンパク質分解物質よりも優位に立つ生化学的特性を持っているという。

この考えは、同社の抗がん剤が人体での臨床試験に入るときに最終的に試されることになる。

土井: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01649-y

この記事は、第三者の資金援助を受けて作成された編集上独立したサプリメントである Nature Outlook: The Spinoff award 2023 の一部です。 この内容について。

Spagnolli, G. et al. 共通。 バイオル。 4、62（2021）。

論文 PubMed Google Scholar

マシニャン、T.ら。 プレプリントは https://arxiv.org/abs/2004.13493 (2020) にあります。

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