ブログ

Aug 21, 2023

アルツハイマー病治療のためのアナベックスのブラルカメシン (AVXL)

Anastasiia Shavshyna/E+ tramite Getty Images L'agonista Sig-1R sarebbe un farmaco ideale

アナスタシア・シャブシナ/E+、ゲッティイメージズ経由

Sig-1R アゴニストは、既知のリガンドの副作用が限られているため、トランスレーショナルメディスンにとって理想的な薬剤候補となるでしょう。その調節作用は、病理学的条件下でのみ開始されます… [しかし] Sig-1R アゴニスト単独の適用では、おそらく、治療には十分ではありません。神経変性疾患の治療（引用元）。

炎症メディエーターであるペルオキシ亜硝酸塩が過剰に生成されると、細胞成分を酸化および硝化することにより細胞に損傷を与える可能性があります。 この反応性種に対する防御は、ペルオキシ亜硝酸塩の生成の防止レベル、遮断レベル、またはペルオキシ亜硝酸塩によって引き起こされる損傷の修復レベルである可能性があります (引用元)。

以前の記事 (および最新の記事) で、シグマ-1 受容体作動薬であるアナベックス (NASDAQ:AVXL) の 2-73/ブラルカメシンとアリセプト/ドネペジルの効果を比較しました。 この記事では、ブラルカメシンを別の（おそらく）シグマ-1受容体アゴニストであるイソキノリンアルカロイドのガランタミンと比較します。 この比較により、シグマ-1受容体と直接抗酸化物質がアルツハイマー病の治療において果たす複合的な役割が明確になるはずです。

ブラルカメシンはアリセプトやガランタミンよりも優れた抗酸化物質である可能性があり、これがなぜ初期段階のアルツハイマー病を長期間にわたってほぼ安定させるのに役立つのかを説明している可能性があります。 FDAによる早期承認（確認試験の実施中に薬の販売が可能）が認められれば、AVXLの株価は大幅に上昇するはずだ。

シグマ-1 受容体アゴニストとして、アナベックスのブラルカメシン、アリセプト、およびガランタミンは、ペルオキシ亜硝酸塩の形成を制限します。 ブラルカメシン、アリセプト、ガランタミンも酸化剤（ペルオキシ亜硝酸塩など）を除去する可能性がありますが、現時点ではその証拠は決定的ではありません。 アリセプトは治療用量では効果的な抗酸化物質ではない可能性があります。 ガランタミンの抗酸化作用は、NMDA 受容体の活性化によって部分的に相殺される可能性があります。 ブラルカメシンが抗酸化物質であるという証拠は主に間接的なものです。 それぞれの潜在的な抗酸化能力についてはさらなる研究が必要です。

シグマ-1 受容体作動薬は、それ自体で軽度のアルツハイマー病の進行を約 1 年間遅らせます。 異なるベースラインに合わせて調整した以下の結果は、ほぼ同じです（ミニメンタルステート検査スコア 21 から予想されるプラセボの低下は、1 年で約 2.3 ポイントです）。

ガランタミン (1年間で患者280人)

アリセプト/ドネペジル (1年間で患者492人)

アナベックス 2-73/ブラルカメシン (最高用量時: 57 週で 9 人の患者、概算)

シグマ-1 受容体アゴニストは、シグマ-1 受容体が欠損している（レベルが低い、または活性が低い）人には効果が低いか、無効です。 それらは軽度のアルツハイマー病の進行を遅らせるだけです。 そして、中等度から重度のアルツハイマー病にはほとんど効果がありません（後述します）。

2番目の点に関しては、シグマ-1受容体アゴニストは酸化ストレスの一因となる細胞内カルシウムの放出を完全に阻止するわけではなく、同様に酸化ストレスの一因となるジアシルグリセロールの生成を阻害することもありません（下図参照）。

初期アルツハイマー病の経路 (サイエンスシグナリング)

GPCR: G タンパク質共役型受容体

rTK: 受容体チロシンキナーゼ

PLC: ホスホリパーゼ C

PIP2: ホスファチジルイノシトール 4,5 二リン酸

IP3: イノシトール 1,4,5 三リン酸

ER: 小胞体

Ca+2: カルシウムイオン

DAG: ジアシルグリセロール

軽度のアルツハイマー病の場合、シグマ-1 受容体アゴニストは強力な抗酸化剤であるか、または疾患を長期間にわたって安定化またはほぼ安定化させるために強力な抗酸化剤と組み合わせる必要があります。 抗酸化物質が強力であればあるほど、より良い結果が得られます。 例えば、ブラルカメシンとオタネニンジンは、過酸化水素（病気の初期）とペルオキシ亜硝酸塩の除去を介して、酸化的ストレスとニトロスチン化ストレスを軽減し、逆転させるのに役立つ可能性があります。 ブラルカメシンはテトラヒドロフラン誘導体であり、テトラヒドロフランは優れた水素および電子供与体であるようであり、これが上記の目的を達成するために必要なものである。 脱硝化および/または酸化の逆転は、アルツハイマー病における重要な神経伝達物質（短期記憶、睡眠、注意力、社会的認識、バランスのとれた気分へのアクセスに必要な神経伝達物質を含む）の増加、ニューロンの部分的な再生につながります。 、そしてニューロンの死滅の減少。

3年間の研究により、軽度アルツハイマー病の治療に対するシグマ-1受容体アゴニスト/抗酸化アプローチの価値が確認されたようです。 ガランタミンとドネペジルの研究では高い脱落率があったため、シグマ-1 受容体変異体を持つ参加者の数が減った可能性があり、シグマ-1 受容体変異体を持つ人がアナベックスの第 2a 相試験を完了した人はほとんどいなかったことに注意する必要があります。一般集団における結果はそれほど良くない可能性があります。

軽度認知障害および軽度アルツハイマー病を有し、シグマ-1受容体およびカテコー​​ル-O-メチルトランスフェラーゼ遺伝子変異を持たない患者の場合、最高濃度のブラルカメシンにより、57週間でMMSEスコアが2ポイント改善し、57週間で3ポイント改善が見られました。 MMSE スコアは 70 週目です。 高濃度の 8 人の患者 (全員ではないが、ほとんどが上記の説明に当てはまります) では、低下は 148 週間で約 1 ポイントでした (約 21 のベースラインから)。 アリセプトの場合、3年後のMMSEスコアの低下は（ベースラインの22点から）3.8ポイントでした。 ガランタミンの場合、3 年後の MMSE スコアの低下は 2.6 ポイントでした（ベースラインの 23.17 から）。

シグマ-1 受容体アゴニストとペルオキシ亜硝酸スカベンジャーの機能を組み合わせることで、ブラルカメシンはシグマ-1 受容体が機能している患者の軽度のアルツハイマー病を少なくとも 148 週間ほぼ安定させるようです。

比較すると、ホスホリパーゼC活性を阻害し、ペルオキシ亜硝酸スカベンジャーであるオタネニンジンは、高用量で96週目の軽度アルツハイマー病患者において2.6ポイントの改善(21.4から24)をもたらした(臨床試験)。 重要なことに、この改善はシグマ-1 遺伝子の状態に関係なく発生しました。

アルツハイマー病の発症と初期進行に関与する受容体と酵素の一部は酸化とニトロ化によって損傷を受けるため、シグマ-1受容体は中等度から重度のアルツハイマー病にはほとんど効果がありません。 たとえば、プロテインキナーゼCのニトロ化は、中等度から重度のアルツハイマー病に対するシグマ-1受容体アゴニストの効果を大幅に無効にします。 プロテインキナーゼ C の不活化にもかかわらず、NMDA 受容体は、少なくとも高レベルのグルタミン酸（ペルオキシ亜硝酸塩を介したグルタミン酸トランスポーターの無効化によって引き起こされる）により、しばらくの間、過剰活性化されたままになります。

アルツハイマー病の経路 (細胞神経科学のフロンティア)

主要な頭字語

PKC: プロテインキナーゼ C

mGluR: 代謝指向性グルタミン酸受容体 (g タンパク質共役受容体)

NMDAR: N-メチル-D-アスパラ酸受容体 (イオンチャネル型グルタミン酸受容体)

ONOO-: ペルオキシナイトライト

GSH: グルタチオン

高麗人参はグルタミン酸の輸送を改善するのに役立つ可能性があります。 また、核因子カッパ B の阻害を介して NMDA の過剰活性化後のペルオキシ亜硝酸塩の生成を阻害し、ペルオキシ亜硝酸塩を除去する可能性もあります。 これらの作用の一部により、オタネニンジンは中等度のアルツハイマー病を少なくとも 1 年間安定させる可能性があります。

アルツハイマー病治療のためのハーブと従来療法（BMC補完代替医療）

アルツハイマー病は、止まったシンクのようなものです。 蛇口を絞るとシンクに水が溜まる速度が遅くなりますが、蛇口を絞って水の一部を取り除くと、シンク内の水位を安定させることができます。 アルツハイマー病の初期および「正しい」遺伝子構造を持つ患者では、シグマ-1 受容体アゴニストは、酸化ストレスおよびニトロ静止ストレス、神経炎症、ミトコンドリア機能不全、シナプス機能不全、およびニューロンの死を抑制します（つまり、蛇口を止めます）が、ペルオキシ亜硝酸塩による損傷の一部を除去して回復する（つまり、水を救済する）化合物と組み合わせた場合にのみ、病気の進行を止めるか、ほぼ止めることができます。 ブラルカメシンは、アリセプトやガランタミンよりも効果的な抗酸化物質である可能性があるため、この目的の達成に近づく可能性があります。 オタネニンジンは、ブラルカメシンよりもさらに上流と下流で作用することにより、シグマ-1受容体が機能していない人々や中等度のアルツハイマー病患者を少なくともしばらくは助ける可能性がある。

アナベックスの第2b/3相臨床試験における50mg群の数値が第2a相試験の高濃度群の数値と一致すれば、FDAはシグマ-1受容体が機能している個人における軽度アルツハイマー病に対するブラルカメシンの早期承認を与える可能性が高い。 。 早期承認により、アナベックスは確認のための第4相臨床試験を実施しながらブラルカメシンを販売できるようになる。 過去に全体的に良好な結果が得られた後に生じた懐疑的な見方を考慮しても、このような決定を受けてアナベックスの株価はかなり大幅に上昇するはずだ。 しかし、もしアナベックスがFDAの承認を得るために大規模な（そしておそらくはより長い）第3相臨床試験を実施しなければならなければ、同社の株価に重大な損害を与えることになるだろう（ただし、アナベックスには現在そのような試験を完了するためのリソースがあるが）。 別の神経疾患（小児レット症候群など）に対するアナベックス化合物のFDA承認があれば、打撃は少し和らぐだろう。

結論として、データの公表が遅いにもかかわらず、アナベックスは、シグマ-1受容体が機能している患者の軽度アルツハイマー病の近長期安定化に対して、これまでで最高の投資機会と最高の薬剤希望を提供する可能性がある。

この記事を書いたのは

アナリストの開示: 私/当社は、言及された企業のいずれにおいても株式、オプション、または同様のデリバティブポジションを持っておらず、今後 72 時間以内にそのようなポジションを開始する予定もありません。 この記事は私自身が書いたものであり、私自身の意見を述べています。 私はそれに対する補償を受け取っていません（Seeking Alphaから以外）。 私は、この記事で株式が言及されている企業とは何の取引関係もありません。

アルファの情報開示を求める:過去のパフォーマンスは将来の結果を保証するものではありません。 投資が特定の投資家に適しているかどうかについての推奨やアドバイスは行われません。 上記で表明された見解や意見は、Seeking Alpha全体の見解や意見を反映していない可能性があります。 Seeking Alpha は、認可された証券ディーラー、ブローカー、米国の投資顧問、投資銀行ではありません。 当社のアナリストは第三者の執筆者であり、その中にはプロの投資家と、いかなる機関や規制機関からも認可や認定を受けていない個人投資家の両方が含まれます。